【药物相互作用】
下述的相互作用研究中使用了10mg和/或20mg他达拉非。由于研究中使用的剂量是10mg他达拉非,因此临床上使用较大剂量时,不能完全排除临床上发生有关的药物相互作用。 其他药物对他达拉非的作用:他达拉非主要通过CYP3A4代谢。与单用他达拉非的AUC值和Cmax相比,CYP3A4的选择性抑制剂酮康唑(每天200mg)可使他达拉非(10mg)的暴露量(AUC)增加2倍,Cmax增加15%。酮康唑(每天400mg)可使他达拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加4倍,Cmax增加22%.蛋白酶抑制剂利托那韦(200mg,每天2次)是CYP3A4、CYP2C9、 CYP2C19和CYP2D6抑制剂,可使他达拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加2倍,对Cmax没有影响,尽管尚未进行特殊的相互作用研究。其他的蛋白酶抑制剂,如沙奎那韦和其他CYP3A4抑制剂,如红霉素、甲红霉素、伊曲康唑 以及柚子汁等都有可能增加他达拉非在血浆中的浓度。所以无法预测的不良反应的发生率可能会增加。运输因子(例如P-糖蛋白)对他达拉非的分布的作用还不清楚。因此有可能发生运输因子的抑制剂所导致的药物的相互作用。与单用他达拉非(10mg)的AUC值相比,CYP3A4的诱导剂利福平可降低他达拉非的AUC至88%.据此推测,与其他CYP3A4的诱导剂的联合应用也可以减少血浆中他达拉非的浓度如:苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪。 他达拉非对其他药物的作用:临床研究显示,他达拉非(10mg和20mg)可增强硝酸盐类药物的降压作用.因此,正在服用任何形式的硝酸盐灯药物的患者禁止服用本品(见“禁忌”)。基于一项在150名受试者中进行的临床研究结果,每天在不同时间给予他达拉非20mg,持续7天和舌下含服硝酸甘油0.4mg,这种相互作用持续超过24小时,给予他达拉非最后一个剂量48小时后不再会有相互作用,因此对于使用他在拉非的患者 ,给予硝酸盐的时机应依据治疗的需要和情况而决定.应至少在使用人达拉非最后一个剂量后的48小时再考虑给予硝酸盐.这种情况,只能在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物.他达拉非不会经CYP450异构体代谢的药物清除而产生有临床意义的抑制和诱导.研究证实他达拉非不会对CYP450异构体产生抑制或诱导: CYP3A4、CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1、CYP2C9和CYP2C19。他达拉非(10mg和20mg)对S一华法令或R一华法令(CYP2C9的底物)的分布(AUC)不会产生有临床意义的影响.他达拉非对华法令诱导的凝血酶原时间的变化也无影响.他达拉非(10mg和20mg)不增强乙酰水扬酸导致的出血时间延长.临床药理学研究难了他达拉非增强抗高血压的降压作用的潜力.对主要的抗高血压药物种类进行了研究,包括钙离子通道阻滞剂(氨络地平)、血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂(依那普利)、β肾上腺受体拮抗剂(美托洛尔)、噻嗪类利尿剂(苄氟噻嗪)、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(不同类型和剂量、单独或与噻嗪类、钙通道阻滞剂、β受体拮抗剂、和/或α受体抑制剂合用)。他达拉非(血管紧张素Ⅱ受体抑制剂的研究剂量为10mg、氨氯地平的研究剂量为20mg)与上述任何一种药物均无临床意义的相互作用。在另一项临床药理研究中,对他达拉非(20mg)和4类抗高血压药物联合使用进行研究。使用多种抗高血压药的受试者,活动后血压变化表现出与血压控制程度相关联。在这方面,血压得到良好控制的参加研究的受试者,血压下降很小,与健康受试者相近,血压没有得到控制的受试者,血压下降很大,虽然这种下降在大多数受试者中表现与低血压症状无关。一般而言,在同时使用抗高血压药物的患者中,他达拉非20mg促使血压下降(α受估阻滞剂除外-见后文-)是很少或不可能有临床相关性。Ⅲ期临床研究信息的分析显示:给予他达拉非的患者联合使用或不使用抗高血压药物,在不良事件方面没有区别。但是,应告知正在使用抗高血压药物的患者,联合使用有降低血压的可能性。酒精浓度(平均最大血药浓度0.08%)不受同时服用他达拉非(10mg或20mg)的影响.与酒精同时服用3小时后他达拉非的浓度无变化.以最大酒清吸收率的方式给予酒精(前一天晚上禁食直至给予酒精2小时后),他达拉非(20mg)没有表现出因酒精(0.7g/kg或40%酒精(伏特加酒)给予一名80kg的男性大约180ml)诱发的增加平均血压的下降.但是一些受试者观察到体位性眩晕和直立性低血压.但他达拉非与低剂量的酒精(0.6g/kg)联合使用。没有观察到低血压,眩晕的发生频率与单独使用酒精时相近。酒精对认知功能的影响不因联合使用他达拉非(10mg)而增加。他达拉非已被证实可以导致口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加。可以推测他达拉非也能导致口服应用的叔丁喘宁生物利用度增加,但是这种临床效应目前尚不清楚。在临床药理学试验中,把他达拉非(10mg与茶碱(一种非选择性的硝酸三酯酶抑制剂)一起应用,没有发现药代动力学上的相互作用。唯一的药代动力学的影响就是使心率轻微增加(3.5次/分钟).尽管这种效应很少并且在这个临床试验中没有显著的意义,在联用时仍予以考虑.尚未进行他达拉非与降糖药物的联合应用时的相互作用的研究.
【药代动力学】
吸收 他达拉非于口服后快速吸收,服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax).口服本品后的绝对生物利用度尚未明确.他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响,所以本品右以与或不与食物同服。服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响。 分布 平均分布容积约63升,说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度、血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。蛋白结合不受肾功能损害的影响。在健康受试者,仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。生物转化 他达拉非主要由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢。主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13、000倍.因此,在观察到的代谢产物浓度不具有临床活性.清除 在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2..5L/hr,平均半衰期为17.5小时.他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄,主要从粪便(约61%的剂量),少部分从尿中排出(约36%的剂量).线性/非线性在健康受试者,他达拉非的药代动力学的时间和剂量呈线性关系.在2.5-20mg剂量范围以上,AUC随剂量成比例地提高,每日用药一次,在5天内达到稳态血药浓度. 勃起功能障碍患者人群测得的药代动力学特性与无勃起功能障碍的受试者相似。 特殊人群 老年人:健康老年受试者(65岁以上)口服他达拉非清除率较低.使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%.这一年龄的影响无临床意义,且无须调整剂量.肾功能不全者:在单剂量他达拉非(5-20mg)临床药理学研究中,他达拉非的暴露量(AUC)在轻度(肌酐清除率51-80ml/min)或中度(肌厂址清除率31-50ml/min)肾功能不全患者和肾病晚期使用透析的患者中大约增加一倍.在血液透析的患者中观察到,Cmax比健康受试者高41%.血液透析对他达拉非的清除帮助不大。 肝功能不全者: 在轻度和中度肝功能损害受试者(Child-Pugh A级和B级),他达拉非的AUC与健康受试者相似.因此无须调整剂量.关于重度肝功能不全(Child-Pugh 分级C)患者使用本品的临床安全性住处有限:如果对此类患者开处方,需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估.对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况,目前尚无资料.糖尿病患者: 糖尿病患者他达拉非的AUC比健康受试者约低19%.尽管存在这一差别,但无须调整剂量.
【药理毒理】
药物治疗组:药物用于勃起功能障碍(ATC编码G04BE)他达拉非片是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性,可逆抑制剂,当性刺激导致局部释放一氧化氮,PDE5受到他达拉非抑制,使阴茎海绵体内cGMP水平提高,这导致平滑肌松弛,血液流入阴茎组织,产生勃起.如无性刺激,他达拉非不发生作用.体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂.PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和肌内平滑肌、骨胳肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶.他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强.他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10、000倍以上,他达拉非大量对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10、000倍以上.对PDE5的选择性超过PDE3很重要,因为PDE3与心肌收缩力有关.此外,他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的近700倍,后者存在于视网膜,参与光传导.他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高10、000倍以上.1054名患者在家参与的三项研究确定了患者对他达拉非的反应时间.与安慰剂相比,本品被证实了在服药后短至16分钟,长达36小时内对勃起功能、进行成功性交的能力、达到和维持成功性交的勃起的能力均有统计学意义上的显著改善.与安慰剂比较,健康受试者服用他达拉非后卧位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为1.6/0.8mmHg)和站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为0.2/4.6mmHg)均无显著差别,心率无显著变化.在评价他达拉非对视觉影响的研究中,使用Farnsworth-Munsell 100-hue颜色试验未发现色觉分辨能力(蓝/绿色)的损害.这一结果与他达拉非对PDE6的新和性低于PDE5是一致的.在所有临床试验中,对颜色视觉变化的报告罕见(<0.1%).在男性中进行了两项试验,每天服用他达拉非10mg和20mg,连续6个月,来研究他达拉非对精子生成的影响.结果表明,精子浓度减少50%甚至更多的男性比例,他达拉非与安慰剂相比没有明显差别.另外,与安慰剂相比,在精子数量、精子形态、精子活力等方面,任何一种剂量的他达拉非都没有明显的副作用.然而,在一项研究中,每天服用本品10mg,连续6个月,结果显示,与安慰剂相比,试验组精了浓度有所减低.但是每天服用他达拉非20mg连续6个月的实验中没有发现这一结果.另外与安慰剂相比,每天服用本品10mg或20mg,不会影响睾丸激素、成黄体激素和滤泡刺激激素的平均浓度.长期服用的结果尚未确定.(也可以见“注意事项”以及“药理毒理”)在总共3250名患者参加的16个临床试验评估中了他达拉非2-100mg剂量的效果.这些勃起功能障碍患者有不同的严重程度(轻度、中度和重度).病因、年龄(21-86岁)和种族.绝大部分患者报告患勃起功能障碍至少1年.在一般人群的初始疗效研究中,有81%的患者报告他达拉非改善了勃起,对照组是35%,(轻度、中度和重度分别为86%、83%和72%,而对照组分别是45%、42%和19%).在初始疗效研究中,用本品治疗的患者75%性交尝试取得了成功,而服用安慰剂后,只有32%是成功的。基于传统的药理学安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究,临床前资料显示他达拉非对人体没有特殊危害。给予小鼠或大鼠最高剂量1000mg/kg/天的他达拉非,未见致畸、胚胎毒性或胎儿毒性.在大鼠转产斯的研究中,观测不到效应的剂量是30mg/kg/天。给予怀孕的大鼠相同剂量,其AUC是人类服用20mg的剂量AUC的18倍。没有发现雌性、雄性大鼠的生育功能受损。给予狗他达拉非以25mg/kg/天的剂量甚至更多(比人20mg/kg/天的剂量至少多3倍的AUC[3.7-18.6]),连续6-12个月,发现有的狗的输精管上皮细胞发生退化,并由此导致的精子生成数量出现降低.