【药物相互作用】
1、 本品引起的低钾可加重强心甙类的不良反应.
2、 本品可加强盐和糖皮质类固醇和轻泻剂的钾消耗作用.
3、 非甾体类抗炎药(如消炎痛)和丙磺舒可降低本品的利尿和降压作用.
4、 本品可加强抗高血压药物的作用.
5、 本品连续用药或开始与一种血管紧张素转换酶抑制剂合并用药可能会使血压过度降低.
6、 本品可降低抗糖尿病药物的作用.
7、 本品在高剂量使用时可能会加重氨基糖甙类抗生素(如卡那霉素,庆大霉素,妥布霉素),顺铂类制剂,头孢类的耳毒性与肾毒性.
8、 本品可加强箭毒样肌松药和茶碱类药物的作用.
9、 本品可降低去甲肾上腺素和肾上腺素的作用.
10、当病人使用大剂量水杨酸盐类时本品可增加水杨酸盐类的毒性.
【药代动力学】
托拉塞米的生物利用度约80%,受试者间的变异不大,95%CI为75%-89%.药物吸收后首过效应不明显,口服后1小时血药浓度达到峰值,在2.5mg-200mg剂量范围内,Cmax和AUC与服用剂量呈比例关系.服药同时进食可以使达峰时间延后30min,但是AUC及利尿效果不受影响.特别的,肾及肝功能不全不会影响托拉塞米的吸收. 在正常成人及轻,中度肾脏及心功能不全的患者中,托拉塞米的血浆分布容积为12L-15L.在肝功能不全的患者,血浆分布容积加倍. 在正常人,托拉塞米的血浆清除半衰期为3.5小时.托拉塞米主要通过肝脏代谢(约占总清除的80%)和分泌到尿液(在肾功能正常的情况下,约占20%)清除.托拉塞米的主要代谢产物为无生物活性的羧酸派生物.另外两种代谢物有一定的利尿活性,但是从临床的角度看,药物的代谢意味着药物作用的终止. 托拉塞米的血浆蛋白结合率很高(>99%),很少量的药物可以通过肾小球滤过到原尿中.托拉塞米主要是通过近曲小管主动分泌到尿液而从肾脏清除. 在失代偿的充血性心力衰竭患者,托拉塞米的肝脏和肾脏清除都减少,可能是因为肝脏充血和肾脏血流的减少.在这些患者中,托拉塞米的总清除仅为正常人的50%,同时药物的血浆半衰期及AUC相应增加,由于肾脏清除减少,分泌到作用部位的药物及尿钠排泄相应减少. 在肾功能衰竭患者,托拉塞米的肾脏清除明显降低,但总的血浆清除变化不大.分泌到作用部位的药物及尿钠排泄相应减少.如果给予较高剂量仍能达到利尿效果.由于肝脏的代谢清除不受影响,托拉塞米总体的血浆清除和血浆半衰期不变. 在肝硬化患者,托拉塞米的血浆分布容积,半衰期及肾脏清除都增加,但总的清除不变. 托拉塞米在老年人的药代动力学特征与年轻人相似,除非出现肾功能减退造成肾脏清除减少,但总的血浆清除和清除半衰期不变.
【药理毒理】
作用机理 本品为磺酰脲吡啶类利尿药,其作用于亨利氏髓袢升支粗段,抑制Na+ /K+/2Cl- 载体系统,使尿中Na+ ,K+,Cl- 和水的排泄增加,但对肾小球滤过率,肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响. 药效学 本品对大鼠和狗都有强的利尿作用,在这两种动物中,尿量,尿电解质排泄与剂量的对数呈线性关系.大鼠口服本的最小有效剂量为0.2mg/kg,狗为小于0.1mg/kg,最大作用剂量为10mg/kg.以药理重量计,本品对大鼠的利尿作用为速尿的9～40倍,对狗为10倍,利尿作用大鼠持续约2小时,而狗持续8小时以上,大鼠每日口服本品10mg/kg共15天其利尿作用并不减弱. 狗静脉注射托拉塞米1,3,10mg/kg,收缩压,舒张压,平均压,心率,呼吸频率,呼吸压,心电图均无明显影响. 致癌性 大鼠和小鼠终生致癌试验,给予本品分别为9mg/kg/日和32mg/kg/日未见肿瘤发生率增加.基于体重,该剂量为人服剂量20mg的27-96倍;基于体表面积为5-8倍. 致突变性 托拉塞米及其主要代谢物经细菌Ames实验,染色体畸变和人淋巴姊妹染色单体互换实验,仓鼠和鼠的骨髓细胞核异常实验,小鼠和大鼠非常规DNA合成实验等,体内外试验结果均无致突变性. 生殖毒性 雌,雄大鼠剂量为25mg/kg/日时对生殖性能没有不良影响.大鼠剂量为5mg/kg/日或兔剂量为1.6mg/kg/日时无胎毒或致畸作用.大鼠和兔剂量分别大于5倍和4倍时,胎儿和母体平均体重有所下降,胎儿吸收和骨化延迟有所增加. 长期毒性 大鼠口服托拉塞米0.2,1,5和25mg/kg,连续12个月.5mg/kg以上剂量组体重增长受到抑制,总蛋白和Cl-降低,BUN增高,病理检查肾脏表面呈颗粒状,肾小管扩张并有细胞浸润和纤维化,25mg/kg组K+有所降低. 狗口服托拉塞米0.01,0.08和0.4mg/kg/天,连续12个月,0.4mg/kg 剂量组,雄狗全部有鼻腔干燥.病理检查雄狗0.4mg/kg组和雌狗0.08mg/kg以上组,可见肾小管变性,扩张,细胞浸润,钙沉着和纤维化等.听觉,眼科,生理,肾功能等检查均未见与本品有关的变化.